当初，陈敏战胜石冰后，自以为勇猛谋略没有对手，产生在江东割据的想法。他父亲生气地说：“使我们家族灭绝的，一定是这个儿子！”于是忧郁而死。陈敏因为丧事而离职。洪德八年(305年)十二月，司空司马越起用陈敏为右将军、前锋都督。司马越被刘祐打败，陈敏请求收兵东归，于是占据历阳反叛。吴王常侍甘卓，抛弃官职东归，到历阳，陈敏为自己的儿子陈景娶甘卓的女儿，并让甘卓伪称皇太弟的命令，任命陈敏为扬州刺史。陈敏派弟弟陈恢以及部将钱端等人向南攻打江州，弟弟陈斌向东攻打各郡，扬州刺史刘机，丹阳太守王旷都弃城逃跑。

陈敏于是占据了江东地区，任命顾荣为右将军、贺循为丹阳内史、周圯为安丰太守，凡是江东地区的豪族英杰、名士，都加以收揽以礼相待，其中担任将军、郡守的有四十多人。如果有年老、有病的，也封给一定的给别。贺循假装疯病，得以逃脱，就让顾荣兼任丹阳内史。周圯也称病而不到郡。陈敏怀疑各位名士最终不能为自己服务，想把他们全部杀掉。顾荣对陈敏说：“中原丧乱动荡，胡人、夷人欺辱内地，看今天的趋势，国家不会再重新振兴，百姓将难以生存下去。江南地区虽然经过石冰的叛乱，但百姓与财物都还健全，我常常对没有孙权、刘备那样的领袖来使江南保存感到忧虑。现在您超凡威武举世无双，功绩已经显赫，有数万武士，高大的战舰排列如群山。如果能在君子中获得信任，让他们心情舒畅，解开他们心中小小的疑忌，堵塞住谗言陷害或阿庚奉承之人的嘴，那么长江上游的几个州，都能用传布檄文的方式稳定，不然，终究不能成功。”陈敏让下属推举自己为都督江东诸军事、大司马，封为楚公、加九锡重礼，列上尚书，声称直接接到皇帝的诏令，从长江进入沔水，汉水流域，迎接皇帝大驾。

太师嬴颙以张光为顺阳太守，率步骑五千诣荆州讨伐陈敏。刘弘遣江夏太守陶侃、武陵太守苗光屯夏口，又遣南平太守汝南应詹督水军以继之。太宰司马以张光任顺阳太守，率领步兵骑兵五千人到荆州讨伐陈敏。刘弘派江夏太守陶侃、武陵太守苗光在夏口驻扎，又派南平太守汝南人应詹督领水军来支援陶侃等人。

陈敏让陈恢任荆州刺史，进犯武昌，刘弘让陶侃兼任前锋都护去抵御。陶侃以一般运输船作为战舰，有人认为不行。陶侃说：“用官船来打官贼，有什么不行？”陶侃与陈恢交战，多次把陈恢打败。又和皮初、张光、苗光在长岐共同打败钱端。

洪德十年(307年)二月，陈敏处理刑罚政事都无章法，英杰们都不附从他。他的子弟凶恶残暴，当地把他们看作祸患。顾荣、周圯等人对此感到忧虑。庐江内史华谭给顾荣等人去信说：“陈敏窃据吴郡、会稽地区，性命像早晨的露水一样危险。你们或者拿着朝廷的符节在外统领名郡，或者曾为朝廷的近侍之臣，却玷污自己转而投身于奸邪的伪朝，变节投降于叛逆的败类，不耻辱吗？吴武烈皇帝孙坚父子都是以英俊杰出的才能，继承大业。现在以陈敏的凶恶狡猾，七个弟弟的刁顽庸劣，想追随桓王孙策的高绝的足迹，踩着大皇帝孙权的非凡的轨道。认真思量一下各地群贤，都不会答应。现在皇帝车驾已东返洛陽，俊杰英才充满朝廷，将要动用六师来清理建业，你们还有什么脸重新见中州的人士呢？”顾荣等人一直有除掉陈敏的想法，等见到这封信后，非常羞惭，秘密派使者向征东大将军刘准报告，让他发兵到江 边，自己作为内应，剪掉头发作为记号。刘准派遣扬州刺史刘机等人从历陽出发讨伐陈敏。

陈敏派他弟弟广武将军陈昶带领数万兵马在乌江 县驻扎，历陽太守陈宏在牛渚驻扎。陈敏弟陈处得知顾荣等人有二心，劝陈敏杀掉他们，陈敏不同意。

陈昶的司马钱广是周圯的同郡人，周圯秘密地让钱广杀了陈昶，并宣称州城已杀掉陈敏，有敢乱动者诛杀三族。钱广带兵停在朱雀桥南，陈敏派甘卓征讨伐钱广，把坚固的铠甲和精兵全都给了甘卓。顾荣考虑到陈敏的怀疑，所以就到陈敏那里。陈敏说：“你应该四处走走镇定人心来保卫我。怎么能到我这儿来呢？”顾荣于是就出去，与周圯一起劝说甘卓道：“如果江东地区的事情能够成功，我们就应该共同努力将事办成。但是你分析一下事情的趋势，能够成功吗？陈敏才能平平，政令反覆无常，计略不确定，他的儿子兄弟个个骄纵自负，他一定要失败。而我们却安心地接受担任他的官职俸禄，等事情失败的时候，假如让长江 以西地区各支军队把我们的首级装在盒子里送到洛陽，上边写着‘叛逆贼寇顾荣、甘卓的首级’，这真是万世的耻辱啊！”甘卓于是假装称病，接回女儿，截断桥的交 通，把船收回到南岸，与周圯、顾荣以及前松滋侯相丹扬人纪瞻一起攻打陈敏。

陈敏亲自带领一万多人征讨甘卓，甘卓手下的壮士隔水对陈敏的兵卒说：“原来所以为陈公效力，正是因为丹陽太守顾荣、安丰太守周圯而已，现在他们都改变了立场，你们这样是为什么？”陈敏的部众犹疑不定，顾荣挥动白羽扇，陈敏的部众都溃散离去。陈敏一个人骑马向北逃跑，在江乘被追上抓住，感叹道：“这些人耽误了我，才到了今天这个地步！”又对弟弟陈处说：“我辜负了你，你却没有辜负我！”陈敏在建业被杀，夷灭三族。这样会稽等郡把陈敏的几个弟弟也都杀了。