大象二年（580年）六月，尉迟迥深知秦惠襄帝将会除掉自己，就密谋起兵讨伐。韦孝宽进至朝歌，尉迟迥派遣部下大都督贺兰贵持他的亲笔信来迎接。韦孝宽把贺兰贵留下来，与他交 谈，从贺兰贵的言谈话语中，觉察到尉迟迥可能会有变故，于是就假称有病，缓慢而行。一面派人以寻医买药为名到相州，暗中侦察尉迟迥的动静。韦孝宽的侄子韦艺，当时正在尉迟迥手下任魏郡太守。尉迟迥就派韦艺去迎接韦孝宽。韦孝宽问他关于尉迟迥的情况，韦艺因为是尉迟迥的同党 ，没有告诉韦孝宽实情。韦孝宽非常愤怒，要把韦艺斩首，韦艺惧怕，就把尉迟迥的密谋全部告诉了韦孝宽。于是韦孝宽带着韦艺向西奔还，每到一个亭驿，就把驿站里供使者换乘的传马全都驱赶走，又对驿官说：“蜀公尉迟迥很快就要到达，赶快准备酒宴招待。”稍后，尉迟迥派遣仪同大将军梁子康带着数百名骑兵追赶韦孝宽，每追到一个驿站，遇到的都是丰盛的酒宴，又没有传马可以替换，于是就不再追赶。韦孝宽和韦艺因此得免于难。

秦惠襄帝又命令候正破六韩裒到邺城去，向尉迟迥申述自己并没有异图，同时暗中带着自己的亲笔信给相州总管府长史晋昶等人，要他们防备尉迟迥起兵叛乱。尉迟迥得知此事后，就杀了晋昶和破六韩裒，然后召集相州文武官吏和百姓，登上城北门楼，对他们说：“嬴傲天荒淫无道，现在我要与你们一起纠合仁义勇敢之士，揭竿而起，以匡扶国家，保护百姓，你们看怎么样？”相州官吏百姓都表示愿意服从尉迟迥的命令。尉迟迥于是自封为大总管，宣称秉承天子之意，设置各种官吏。当时赵王宇文招应朝廷征召入朝，小儿子留在封地襄国。尉迟迥就尊奉他并以他的名义号令天下。

尉迟迥所管相、卫、黎、毛、洺、贝、赵、冀、瀛、沧，尉迟迥弟子勤所统青、胶、光、莒诸州，一起叛乱，人数达到数十万。 进入七月，叛乱规模越来越大。荥州刺史邵公宇文胄、申州刺史李惠、东楚州刺史费也利进、东潼州刺史曹孝达，各据州以应尉迟迥。尉迟迥又北结高保宁以通突厥；南连陈朝，许割江、淮之地。七月二十五日，郧州总管司马消难以其管辖的七州叛变投降陈朝。八月七日，益州总管王谦又以其管辖十八州响应尉迟迥。而北周荆、襄、豫境内诸蛮也造反，“焚烧村落，攻略郡县”。 但也有不响应尉迟迥的地方总管。幽州总管于翼拒绝起兵响应尉迟迥，并倒向杨坚，截断了尉迟迥与北部少数民族联系。徐州总管源雄不理尉迟迥号召，并出兵击退陈朝毕义绪、曹孝达等部进攻。毫州总管贺若谊出兵出兵消灭了叛乱的申州刺史李惠，分隔尉迟迥和司马消难所部的联系。利州总管豆卢勣死守本州，挡住王谦北进，为杨坚大军进入四川提供敞开门道。