早在滇西缅北战役结束之前，受到南方军责难和大本营压力的侵华日军就决定策划发动一次大规模的进攻，以达成围魏救赵缓和缅甸军危机的目的。
然而环顾中国大陆，日军却发现可供选择的目标极其有限----进攻孱弱的蒋系在浙赣湘鄂的控制区固然能最大可能的实现战术目的，但并不能牵动西北方面的注意力；在河南正面战场再次发动大规模攻势也要受到尚未结束的旱情的限制；至于在鄂西北和山西发动进攻则需要直面复杂的山区地理；用重锤解决河北、山东、徐海等地的抗日游击武装和少量分散就食的中方正规军也未必能一劳永逸。
据此，日本华北方面军总司令冈村宁次大将提议集中兵力于山西，发动越过黄河经同州而西安的五号作战，试图以直捣西北腹心的黑虎掏心战术彻底解决西北军的威胁，只是这一方案因为要抽从华中和华东抽调海量的兵力及技术装备，在战役实施过程中还要面临山西华军的腹背威胁因此遭到了华中作战的日军第十一军司令官横山勇的强烈反对，而中国派遣军总司令烟俊六大将也觉得太过冒险了。于是，烟俊六大将亲自操刀，提出了解除津浦铁路与平汉铁路之间华军鄂豫皖战区威胁的作战预案。
1943年4月10日，日本大本营正式下达鄂豫皖作战命令，第二天烟俊六大将也签发命令，侵华日军随即立刻行动起来。
是年4月13日，驻山西的日军第一军首先以所辖第卅七、第六十二、第六十九等3个师团及独立混成第三旅团并独立机关枪第4大队、独立山炮兵第一联队等部在内30个步炮工辎大队分三路对榆社、武乡、安泽、浮山、蒲县、乡宁等地实施春季扫荡。就在山西华军积极应对扫荡之际，第一军所属的独立机关枪第5大队、野战重炮兵第二旅团、独立山炮兵第三联队等部却悄然开出山西加入了鄂豫皖作战的序列。
4月14日，驻蒙军所属战车第四师团将其下属的第十七战车联队、机动炮兵第三联队第2大队、师团搜索队在内的40辆九九轻战车、60辆八九中战车和12门75mm自行火炮调往南线；同日，华北方面军直属的独立混成第一、第八、第九旅团也开始在河北实施大规模的扫荡，以混淆中方的视线。
4月15日，东京大本营下令从关东军序列暂时抽调第廿七师团及第廿九师团第卅八步兵联队、师团战车队开赴鄂豫皖作战；同日又命令从朝鲜军新近编成的第卅师团（注：该师团隶属步兵第四十一联队一直在巴布亚新几内亚作战，因此该师团长期维持2联队的编制）中暂时抽调步兵第七十四联队、搜索第卅联队第3及第4中队、野炮兵第卅联队第1大队等部加入华北方面军下属第十二军的序列。
4月16日，日军第十三师团对荆门、远安等地做出攻击的势态；同日，驻京山、应城的日军第五十八师团也做出了对随县、枣阳等地进攻的架势。而日军在河南的第十五军也有异动，整个中国战场弥漫着一片大战将临的紧张气氛。
由于日军对整个鄂豫皖作战实施了严格的保密并临时更换了新的密电码，因此西北情报机构虽觉察出蛛丝马迹但始终未能获得确切有效的情报----在耳目失聪的情况下，各战区不得不各自应对日军的扫荡和攻势。
从4月14日起，晋绥、湘鄂巴蜀、鄂豫皖、苏徐鲁豫皖纷纷进入临战状态，只是各战区面临的威胁等级不同，戒备状态也就不一，这就正中了日军的圈套。
4月17日，华东日军率先发力。是日，日军第十三军集中30个大队的兵力，分别从南京和安庆两个方向夹击过来；第二天在得到了关东军和朝鲜军援兵的日军第十三军也调动30个大队以上的兵力从南下配合第十五军所属第六十五师团、第一一零师团及骑兵第四旅团等部徐宿对淮西地区实施进攻。
同是在4月18日，日军第十一军驻豫南的第三师团和驻鄂东北的第卅九师团在军直属的炮兵、重炮兵、装甲车、战车部队的配合下强行越过大别山，对罗山、正阳、息县、潢川、商城、金寨等地的华军实施进攻······
面对日军突如其来的四面围攻，鄂豫皖战区司令长官何柱国上将和参谋长李芝田中将一时慌了手脚，急令各部就地坚决抵抗，这又恰恰是日军所乐见的。由是，在最初五天的交战中，华军伤亡极其惨重。其中门炳岳预备骑兵军团在利辛、太和一线遭到重创，副军团长刘沫、军团参谋长成国方、骑兵第六军副军长刘凤岐、骑六军参谋处长吕文涛、骑兵第七师参谋长王勤轩以下30余名将校级军官阵亡，骑七师副师长胡竞先、骑兵十九团团长张汉民、骑兵廿团团长张植豫以下20余名中级干部重伤，原本近8000人马的预备骑兵军团最终只剩下不足千人，为此在战后该军团的番号被迫撤销，门炳岳本人被调往青海出任西北高级骑兵学校教育长，随后因为郁郁寡欢在1944年年中病逝。
除了门炳岳军团外，孙震所属第九集团军也在金寨、六安等地的作战中被相继打散。第四十五军副军长董宋珩、第一二五师师长杨晒轩在霍山殉国；集团军参谋处长应觉民和第一四五师副师长刘乃铸在舒城外围战死；更有新编第六军副军长兼第一五六师王铭章和预备第廿三师师长黄锡煊以下50余名将校重伤；全集团军伤亡超过半数······
如果说门炳岳部和孙震部的伤亡对何柱国来说还无关紧要，那么高鹏云第三军团在霍邱、阜南等地的损失则让他和张学良痛彻心肺：第三军团下辖2个军4个师约计6万余人，战役之初，错误估计了日军投入兵力的何柱国为了防止外界杯葛作为西北国防政府中第二大势力的东北军系统曾命令该军团坚决抵抗，结果直面配属了独立野战重炮兵第八联队、独立迫击炮第5大队、战车第八联队的第一一零师团的疯狂进攻，仅在三天的作战中就损失了超过15000人，副军长赵毅、师长高福源以下20余名将校殉国。
眼见得第三军团实在撑不下去了，何柱国只好命令第十二集团军刘汝明部全力解救并同意第三军团相机向平汉路以西的冀豫战区撤退。却不料，一得到撤退令的第三军团撒开丫子就跑，却生生坑了前来救援的第五十九军刘振三部，导致该军及配属作战的预备第二师李九思部一头撞入了日军包围圈，最终在付出重大代价后才在救援部队的接应下突出重围。
到了1943年4月27日，鄂豫皖战区终于发现仗打到这个程度，己方已经陷入山穷水尽的境地，甚至就连战区司令部也已经感受到了日军兵锋的威胁，不得不要进行战略转移。不得已，何柱国和李芝田只能致电兰州要求援兵。
事实上，从日军攻击目标暴露后，兰州已经下令下属战区予以应对。其中晋绥战区最先组织了反击作战，迫使华北方面军调动第廿七及廿九师团一部进入山西、大同协防。此外，同为东北军将领于学忠出任司令长官的苏徐鲁豫皖战区也第一时间做出反应，集结第四十九军、第五十军等部向莱芜、曲阜及胶济铁路沿线实施进攻，以牵制日军的进一步行动。同时，湘鄂巴蜀战区也在长江两岸发动反击，第廿八集团军潘文华部先后收复枝江、松滋；西北军伍喜才集群则在预备第二军李俊功部的配合下收复当阳并做出进一步收复宜昌的架势；高一功集群则会同第十三军团卢汉部进抵江陵外围活动，大有乘虚而入彻底消灭第十三师团的样子；孙连仲第十九集团军也在安陆、德安一线发动进攻，威胁日军后方交通线迫使日军向鄂西北及鄂西地区调动更多兵力和军事物资。
此时接到鄂豫皖方面的紧急求助，兰州方面遂命令第一军团刘多筌部则会同第卅五军刘召棠部和第十一集团军杨森部及冀豫战区预备第六军夏首勋部在南阳发动反攻，进逼信阳，迫使日军调回第三师团主力；而冀豫战区所属的第二军团王以哲也奉命越过平汉路前出至项城、郸城一线会同第十二集团军等部作战。
眼见得战事的发展有往大的方向发展，处处捉襟见肘的日军有些撑不住了，于是便以滇西缅北战事结束以及成功给予中方重创为由开始收缩兵力，结束整场大战。
1943年5月7日，各路日军相继开回原防。是役，华军方面总计伤亡约为11万人，日军方面仅有不足2万人的损失，由此来看，显然日军再一次获得了战术上的胜利并给鄂豫皖及晋冀鲁等地的中国军民带来了极其惨重的损失且进而在西北国防政府内部引起了一场轩然大波。不过兵力有限的日军并无余力占据更多的占领区，随着日军的后撤，华军迅速收复了各处失地，日军在总体战略上依旧处在被分割围攻的境地······