在崇祯四年，孙承宗孤的老师修复辽东边的大凌河，此时兵力缺乏边关重地薄弱，如果清军来攻就会直捣黄龙。

于是秦良玉率石砫精兵一万一千多人驻守保证边关安全，使大凌河工程顺利完成又是守卫明朝一大功劳。

崇祯七年（1634年），流贼打下河南，朝廷任命秦翼明为总兵官，让他率领军队前去讨伐。

次年，总兵邓王己死后，因为他的部下都是四川人，朝廷就下令让秦翼明率领他们在青崖河、吴家堰、袁家坪连连打败贼兵，扼住了贼兵通往郧西的道路。

但秦翼明的性情慌张、胆子不大，部下的将领连连失败，他却不如实向上汇报因此被免去了都督军衔，贬官二级继续剿贼，后来他跟从卢象升在谷城追逐贼兵。

贼兵逃往均州，秦翼明在清石铺打败了他们。贼兵进入了山地自卫，秦翼明又打败了他们。接着又在界山、三道河、花园沟连连破贼，捉住黑煞神、飞山虎两位贼军将领。贼兵出没在郧阳、襄阳一带，巡抚郧阳的苗胙土派遣使者去招降贼寇时，秦翼明赞成此事，结果上当受骗了，贼兵最终没有投降。秦翼明、苗胙土都受到弹劾。后来贼兵进犯襄阳，翼明连续作战获取战果，屯兵庙滩，用来扼守汉江的浅水处。只是罗汝才、刘国能却从深水处渡了过去，接着就在蕲春、黄冈一带大肆骚扰。崇祯皇帝于是罢了苗胙土的官，并严厉批评了秦翼明，不久秦翼明又被弹劾，解除了官职。

崇祯七年（1634年），张献忠攻陷川东重镇夔州（今重庆奉节），秦良玉率军赶到，张献忠不战而走。秦良玉率军追击，与正好回川的儿子马祥麟前后夹击，打败张献忠，使之退走湖广。而后张献忠受朝廷招安

而此时大明朝的日子，即使有了秦良玉也不是那么好过的，除了外敌入侵，作乱的贼军一波未平一波又起。崇祯七年，张献忠于四川反叛，秦良玉受命前去平得此乱，得以招安贼军。

不过没多久张献忠就安耐不住在崇祯十三年（1640年），张献忠联合罗汝才再次造反，罗汝才率兵攻打夔州。秦良玉率军前往罗汝才不战而走，秦良玉追至马家寨大破罗汝才斩首六百级，秦良玉又率军追击，先后在留马垭、谭家坪北山、仙寺岭大破敌兵，将其首领东山虎斩杀，活捉副塌天，惠登相、王光恩投降，并夺取了罗汝才的帅旗，罗汝才军逐渐走向衰落。

同年，杨嗣昌亲自请为督师入川剿贼。

杨嗣昌为了主张自己的驱贼入川的战略调离四川精锐入楚，四川巡抚邵捷春领二万老弱残兵守重庆，所倚重的将领只有张令和秦良玉，但邵捷春不争山夺险消极防守，让秦良玉在重庆附近三四十里处设防，派遣张令守黄泥洼。

秦良玉乃向已经辞官的绵州（今四川绵阳）知州陆逊之感叹，深刻指出这种布防的弊端，以与邵捷春一同战死为耻。

久，邵捷春移营至大昌，监军万元吉也屯兵巫山，与秦良玉相互呼应十月，张献忠先后在观音岩、三黄岭大破官军，随后从上马渡过长江进军，秦良玉与张令急率军于竹箘坪阻击，挫败了贼军的前锋。

但不久张令战死，秦良玉前去援救没有成功，辗转作战又失败了，部下的三万人几乎全部战死秦良玉于是单独求见邵捷春，建议调用自己二万溪峒的士兵用来击破贼军，自己愿出一半粮饷，其余一半需要官府支持但邵捷春与杨嗣昌不合，且仓库中没有现成的粮食所以拒绝了。