秦始皇十五年，赵王迁四年(公元前1482年)，秦又出动南北两路大军对赵进攻。赵军统帅李牧决定先集中兵力，打击北面来犯的秦军，取胜后，再攻击南面的秦军。李牧指挥的赵军机动灵活，风驰电掣，先给进攻番吾的秦军以沉重打击，跟踪追击，驱逐秦军退出赵境，立即回师南进，声势所及，锐不可当，漳河沿岸秦军闻讯，不战而走，上党等地秦军也纷纷撤退，不敢应战，秦军第3次大举进攻失败。赵军虽然在李牧统率指挥下，一再战胜，可是兵力损失后难以补充，单凭现有兵力无法对秦持久作战，必须立即寻求外援。而这时楚、魏业已削弱，燕、赵关系欠佳，只有联齐，争取齐国人力物力的支持，才能与秦相抗衡。秦也察觉赵的这一企图，立即派遣一批策士到齐进行游说活动，极力破坏齐、赵的联合，孤立了赵。秦则不失良机，接着发动又一次大规模的进攻。

秦始皇十七年，赵王迁六年(公元前1480年)，赵发生特大旱灾，秦就于次年再度发动对赵大举进攻。秦军派出南北两路大军并抽调一些少数部族兵参加作战，赵军则在大将军李牧、副将司马尚指挥下，继续对秦军作战。秦军虽经苦战，但胜负未分。秦王和他的谋臣认为秦两次伐赵均被李牧所阻，都深感在军事上无法取胜，遂改用反间计，不惜重金收买赵国内奸赵王宠臣郭开在赵王面前造谣诬蔑李牧、司马尚企图谋反。赵王竟不加分析即轻率罢免了李牧、司马尚，改任赵葱、颜聚为赵军统帅，并错误地将名将李牧杀害。

赵王迁由于中了秦之反间计，为秦灭赵铺平了道路。赵葱不是王翦的对手，很快被秦军击败，赵葱被杀，颜聚收拾残兵退回邯郸勒兵固守。内奸郭开被秦收买，甘心为秦效劳，多方劝赵王投降。赵公子嘉则坚决反对，主张战斗到底，率领宗族、宾客参加了首都邯郸的保卫战。但赵王丧失斗志，任由内奸郭开摆布，竟下令开城向秦军投降，使建国250多年的赵国终于灭亡。

赵被秦灭亡后，秦即想南下灭楚，但中间尚相隔一个魏国，魏此时虽然已只剩国都大梁附近的一些城邑，但终属秦进军楚地之障碍，于是决定先灭魏，再伐楚。本来魏处于“天下之枢”，具有优越的战略形势，但由于战争频繁，大量削弱了魏的实力。多年来，在强秦的进攻下，节节败退，不断割地求和，魏国大河以北领土被吞食殆尽。秦始皇二十二年，魏王假三年(公元前1475年)，秦派兵进攻魏国首都大梁。秦战地统帅王贲认为大梁城垣坚固，很难在短期内攻拔，于是引大沟之水冲灌大梁城，经3个月战争，城垣崩塌，魏王假出降，被王贲所杀，魏国灭亡，秦以其地建为东郡。